Акушерство

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Пабал, 100 мкг/мл, раствор для внутривенного и внутримышечного введения

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: карбетоцин.

1 мл раствора содержит 100 мкг карбетоцина.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Раствор для внутривенного и внутримышечного введения.

Прозрачный бесцветный раствор.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Препарат Пабал показан взрослым женщинам и девочкам-подросткам в возрасте от 12 лет и старше для профилактики послеродового кровотечения из-за атонии матки.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Режим дозирования

После оперативного родоразрешения путем операции кесарева сечения под эпидуральной или спинальной анестезией препарат Пабал вводится однократно внутривенно медленно в дозе 100 мкг/мл под медицинским наблюдением в специализированных стационарах.

После родоразрешения через естественные родовые пути препарат Пабал вводится однократно в дозе 100 мкг/мл внутримышечно или внутривенно под медицинским наблюдением в специализированных стационарах.

Дети

Показания к применению препарата Пабал у детей до 12 лет отсутствуют.

Данные по эффективности и безопасности карбетоцина у девочек-подростков от 12 до 18 лет ограничены. Имеющиеся на данный момент данные приведены в разделе 5.1, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Препарат Пабал вводится внутривенно или внутримышечно.

Препарат следует вводить сразу же после рождения ребенка, предпочтительно до отделения плаценты.

При внутривенном введении препарат вводится медленно в течение 1 минуты.

Препарат Пабал предназначен только для однократного введения. Повторное введение карбетоцина не допускается.

4.3. Противопоказания

• Гиперчувствительность к карбетоцину, окситоцину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Период беременности и родов до момента рождения ребенка.
• Применение с целью индукции родов.
• Заболевания печени или почек.
• Серьезные заболевания сердечно-сосудистой системы.
• Эпилепсия.
• Возраст до 12 лет (в связи с отсутствием показаний к применению и отсутствием клинических данных по эффективности и безопасности).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Препарат Пабал вводят только в специализированных акушерских отделениях, соответственно оборудованных и имеющих в штате квалифицированный и опытный медперсонал.

Применение препарата Пабал на любой стадии родов до рождения ребенка запрещено, поскольку стимулирующее действие карбетоцина на матку длится несколько часов, в отличие от быстрого снижения эффекта после прекращения введения окситоцина.

В случае продолжающегося кровотечения из половых путей после применения препарата Пабал, следует установить его причину и исключить такие потенциальные причины, как неотделившиеся фрагменты плаценты, разрыв промежности, включая разрыв мышц влагалища или шейки матки, нарушение целостности матки и нарушения свертываемости крови.

Препарат Пабал вводится только 1 раз внутримышечно или внутривенно. При внутривенном введении препарат вводится медленно в течение 1 минуты. В случае сохраняющейся гипотонии или атонии матки, сопровождающейся обильным кровотечением, следует рассмотреть дополнительное применение других утеротоников. Клинических данных о повторном введении карбетоцина или применении карбетоцина при стойкой атонии матки после применения окситоцина нет.

В доклинических исследованиях показано, что карбетоцин обладает определенным антидиуретическим действием (активность АДГ < 0,025 МЕ/флакон). Поэтому следует учитывать возможность развития гипонатриемии при применении карбетоцина, особенно у пациенток, получающих большие объемы внутривенных инфузий. Необходимо обращать внимание на первые признаки гипонатриемии (сонливость, апатия, головная боль) для предотвращения судорог и комы.

Карбетоцин следует применять с осторожностью при мигрени, бронхиальной астме, сердечно-сосудистых заболеваниях, а также при любых состояниях, при которых быстрое увеличение объема внеклеточной жидкости может спровоцировать осложнения, связанные с гипергидратацией. Решение о введении препарата пациенткам с вышеперечисленными заболеваниями принимает врач после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску применения карбетоцина.

Данные о применении карбетоцина при эклампсии отсутствуют. Пациентки с эклампсией и преэклампсией должны находиться под тщательным наблюдением.

Исследования по применению препарата Пабал у беременных женщин с гестационным сахарным диабетом не проводились.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

При проведении клинических исследований не наблюдалось случаев лекарственного взаимодействия карбетоцина с анальгетиками, спазмолитиками и лекарственными средствами, которые применяются для проведения эпидуральной или спинномозговой анестезии.

Исследования взаимодействия не проводились.

Поскольку карбетоцин является аналогом окситоцина, могут наблюдаться случаи взаимодействия, характерные для окситоцина.

Возможен резкий подъем артериального давления при введении карбетоцина через 3–4 часа после профилактического применения сосудосуживающих средств в сочетании с каудально-проводниковой анестезией.

При совместном применении с алкалоидами спорыньи (например, метилэргометрин), окситоцин и карбетоцин могут вызвать повышение артериального давления. Риск кумулятивного влияния возрастает, если окситоцин или метилэргометрин назначают после карбетоцина.

Не рекомендуется применять карбетоцин одновременно с простагландинами в связи с возможным усилением действия карбетоцина, поскольку простагландины потенцируют действие окситоцина и подобное действие следует ожидать от карбетоцина. Если все же их одновременное применение необходимо, то пациентка должна находиться под постоянным наблюдением.

Средства для ингаляционной анестезии (галотан, циклопропан) могут усиливать гипотензивный эффект и снизить воздействие карбетоцина на матку.

При одновременном применении карбетоцина с окситоцином возможно развитие аритмии.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Применение препарата Пабал противопоказано в течение беременности и во время родов до момента рождения ребенка (см. раздел 4.3).

Лактация

Во время клинических исследований карбетоцин не оказывал значительного влияния на выделение грудного молока. Небольшое количество карбетоцина может проникать из плазмы крови в молозиво или в грудное молоко матери (см. раздел 5.2). После однократного введения карбетоцин в небольшом количестве проникает в молозиво или грудное молоко и затем разрушается ферментами кишечника новорожденного.

После введения карбетоцина не требуется прекращение грудного вскармливания.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не применимо, учитывая показания к применению.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме профиля безопасности

Характер и частота развития нежелательных реакций (НР) при применении карбетоцина сопоставимы с НР окситоцина.

Табличное резюме нежелательных реакций

НР, возможные на фоне применения препарата Пабал, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

НР, выявленные при внутривенном введении препарата Пабал по результатам исследований при родоразрешении путем операции кесарева сечения

Системно-органный класс	Очень часто	Часто	Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы		Анемия
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, тремор	Головокружение
Нарушения со стороны сердца			Тахикардия, брадикардия*, аритмия*, ишемия миокарда*, удлинение интервала QT*
Нарушения со стороны сосудов	Понижение артериального давления, приливы крови к лицу
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Боль в груди, одышка
Желудочно-кишечные нарушения	Тошнота, боль в животе	Металлический привкус во рту, рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Зуд
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани		Боль в спине
Общие нарушения и реакции в месте введения	Ощущение жара	Озноб, боль в месте введения

* О развитии НР сообщалось при применении окситоцина (схожего по структуре с карбетоцином).

В клинических исследованиях были отмечены отдельные случаи повышенного потоотделения.

НР, выявленные при внутримышечном введении препарата Пабал по результатам исследований при родоразрешении через естественные родовые пути

Системно-органный класс	Нечасто	Редко	Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Анемия
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение	Тремор
Нарушения со стороны сердца	Тахикардия		Брадикардия*, аритмия*, ишемия миокарда*, удлинение интервала QT*
Нарушения со стороны сосудов	Понижение артериального давления	Приливы крови к лицу
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Боль в груди	Одышка
Желудочно-кишечные нарушения	Тошнота, боль в животе, рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Зуд
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани	Боль в спине, мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей		Задержка мочи
Общие нарушения и реакции в месте введения	Озноб, лихорадка, боль в месте введения

* О развитии НР сообщалось при применении окситоцина (схожего по структуре с карбетоцином).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Телефон: +7 (495) 698–45–38, +7 (499) 578–02–20 Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Казахстан РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. Амангелді Иманова, д. 13 Телефон: +7 (7172) 78–98–28 Электронная почта: pdle@dari.kz Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.ndda.kz/

Республика Беларусь Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, 2a Телефон: +375–17–242–00–29 Электронная почта: rcpl@rceth.by Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.rceth.by/

Республика Армения «Научный Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна» АОЗТ Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/4 Телефон: (+374 10) 23 08 96, (+374 60) 83–00–73 Электронная почта: vigilance@pharm.am Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.pharm.am/

4.9. Передозировка

Симптомы

Передозировка карбетоцина может спровоцировать гипертонус матки вне зависимости от наличия или отсутствия чувствительности к карбетоцину.

Гиперстимуляция с выраженными (гипертоническими) или длительными (тетаническими) сокращениями матки, вызванная передозировкой окситоцина, может привести к разрыву матки или послеродовому кровотечению.

В тяжелых случаях передозировка окситоцина может привести к гипонатриемии и гипергидратации, особенно в сочетании с одновременным большим объемом вводимой жидкости. Так как карбетоцин является аналогом окситоцина, не исключена возможность развития подобных симптомов при его передозировке.

Лечение

Симптоматическая и поддерживающая терапия являются методами лечения передозировки карбетоцина. При возникновении признаков или симптомов передозировки роженице необходимо обеспечить адекватную оксигенацию. При гипергидратации необходимо ограничить поступление жидкости, стимулировать диурез, провести коррекцию электролитных нарушений для предотвращения судорог.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: окситоцин и его аналоги.

Код АТХ: Н01ВВ03.

Механизм действия, фармакодинамические эффекты

Карбетоцин является агонистом окситоцина длительного действия, что определяет его фармакологические свойства.

Подобно окситоцину, карбетоцин селективно связывается с рецепторами окситоцина в гладкой мускулатуре матки, стимулирует ритмичные сокращения матки, увеличивает частоту имеющихся сокращений и повышает тонус маточной мускулатуры.

После родов карбетоцин способен увеличивать частоту и силу спонтанных маточных сокращений. В течение 2 минут после внутримышечного или внутривенного введения карбетоцина происходит быстрое устойчивое сокращение мышц матки.

Однократного внутривенного или внутримышечного введения карбетоцина в дозе 100 мкг достаточно для того, чтобы сохранялись адекватные сокращения матки, предупреждающие маточную атонию и обильное кровотечение, что можно сравнить с внутривенной инфузией окситоцина в течение нескольких часов.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность карбетоцина в профилактике послеродового кровотечения вследствие атонии матки после операции кесарева сечения была установлена в ходе двойного слепого рандомизированного клинического исследования в параллельных группах с активным контролем, окситоцином в дозе 25 МЕ. 695 участницам после оперативного родоразрешения путем кесарева сечения под эпидуральной анестезией вводили карбетоцин в дозе 100 мкг/мл внутривенно болюсно или окситоцин в дозе 25 МЕ в виде 8-часовой инфузии.

Результаты анализа первичной конечной точки, т.е. необходимости дополнительного введения окситоцина, показали, что дополнительное введение окситоцина потребовалось 15 участницам (5 %), получавшим карбетоцин в дозе 100 мкг внутривенно, по сравнению с 32 участницами (10 %), получавшими окситоцин в дозе 25 МЕ (p=0,031).

Эффективность карбетоцина в профилактике послеродовых кровотечений после родоразрешения через естественные родовые пути была установлена в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании с активным контролем. 29645 рандомизированным участницам вводили карбетоцин однократно внутримышечно в дозе 100 мкг или окситоцин в дозе 10 МЕ. В отношении первичной конечной точки (кровопотеря ≥ 500 мл или применение дополнительных утеротонических препаратов) были получены схожие показатели в обеих группах лечения (2135 участниц, 14,47 %, в группе карбетоцина; в группе окситоцина – 2122 участниц, 14,38 %; относительный риск (ОР) 1,01; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,95–1,06), что свидетельствует о не меньшей эффективности карбетоцина в сравнении с окситоцином в отношении первичной конечной точки.

Дети

В ходе клинического исследования карбетоцина по профилактике послеродовых кровотечений после родоразрешения через естественные родовые пути 151 девочке-подростку от 12 до 18 лет вводили карбетоцин в рекомендованной дозе 100 мкг, 162 получали окситоцин в дозе 10 МЕ. Эффективность и безопасность двух видов терапии у этой группы пациенток были схожими.

5.2. Фармакокинетические свойства

Изучение фармакокинетики карбетоцина проводилось у здоровых женщин.

Абсорбция, распределение

Максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 30 мин после внутримышечного введения, средняя биодоступность составляет 77 %. Кажущийся объем распределения составляет 22 л.

После внутримышечного введения в дозе 70 мкг 5 здоровым женщинам в период грудного вскармливания карбетоцин обнаружен в грудном молоке. Через 120 мин после введения максимальная концентрация карбетоцина в грудном молоке не превышает 20 пг/мл, что приблизительно в 56 раз ниже, чем в плазме крови.

Элиминация

Выведение карбетоцина носит двухфазный характер с линейной фармакокинетикой в интервале доз 400–800 мкг. Период полувыведения составляет 33 мин после внутривенного введения и 55 минут после внутримышечного введения. Почечный клиренс неизмененного карбетоцина низкий, менее 1% от введенной дозы выводится почками в неизмененном виде.

5.3. Данные доклинической безопасности

В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности и местной переносимости, особый вред для человека не выявлен. В исследовании репродуктивной токсичности с ежедневным введением препарата крысам с момента родов до 21 дня лактации было показано замедление прироста массы тела детенышей. Других токсических эффектов не было выявлено. Исходя из показаний к применению, проведение исследований эмбриотоксичности и влияния карбетоцина на фертильность не целесообразно.

Исследования канцерогенного потенциала карбетоцина не проводились, поскольку препарат вводится однократно.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

L-метионин.

Янтарная кислота.

Маннитол.

2 М раствор натрия гидроксида.

Вода для инъекций.

6.2. Несовместимость

Не следует смешивать препарат Пабал в одном шприце с другими лекарственными препаратами.

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года.

После вскрытия флакона раствор должен быть использован немедленно.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить при температуре не выше 30 ºС. Не замораживать. Флаконы с препаратом хранить в картонной пачке для защиты от света.

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

По 1 мл раствора во флаконы бесцветного стекла типа I, укупоренные бромбутиловой пробкой, обкатанные алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой (контролем первого вскрытия).

По 5 флаконов в ячейковой упаковке вместе с листком-вкладышем в пачке картонной.

На пачку картонную возможно нанесение стикеров для контроля первого вскрытия.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Препарат Пабал предназначен только для внутривенного или внутримышечного введения.

К применению пригоден только прозрачный раствор, не содержащий нерастворимых частиц.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Германия

Ферринг ГмбХ

Витланд 11, 24109 Киль.

Тел.: +49 431 5852 0.

Факс: +49 431 5852 35.

Электронная почта: production@ferring.com

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

В Российской Федерации, в Республике Беларусь, в Республике Армения:

Российская Федерация

ООО «Ферринг Фармасетикалз»

115054, г. Москва, Космодамианская наб., д. 52, стр. 4.

Тел.: +7 (495) 287–0343.

Факс: +7 (495) 287–0342.

Электронная почта: SafetyMailboxRussia@ferring.com

В Республике Казахстан:

Республика Казахстан

Ферринг Фармацевтикалс СА

050022, г. Алматы, ул. Наурызбай батыра, 99/1, н.п. 41Б.

Тел.: +7 (727) 311–54–47.

Факс: +7 (727) 311–54–47.

Электронная почта: SafetyMailboxRussia@ferring.com

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

 

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

Дата первой регистрации:

 

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

 

Общая характеристика лекарственного препарата Пабал доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» http://eec.eaeunion.org/.

ИНСТРУКЦИЯ

ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

 

Трактоцил

 

Регистрационный номер: ЛП-001692

Торговое наименование препарата: Трактоцил

Международное непатентованное наименование: атозибан

Лекарственная форма: раствор для внутривенного введения

Состав на 1 мл:

действующее вещество: атозибана ацетата в пересчете на атозибан 7,5 мг;

вспомогательные вещества: маннитол 50 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 4,5, вода для инъекций до 1 мл.

 

Описание: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакологическая группа: прочие средства, применяемые в гинекологии.

Код АТХ: G02CX01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат Трактоцил содержит атозибан, синтетический пептид ([Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴, Orn⁸]-окситоцин).  Связываясь с рецепторами окситоцина человека, атозибан является конкурентным антагонистом человеческого окситоцина. В ходе доклинических исследований было показано, что атозибан, взаимодействуя с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что приводит к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект последнего. При доклинических исследованиях не было выявлено признаков воздействия атозибана на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки после введения атозибана достигается быстро, в течение 10 мин сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 ч.

Клинические исследования

В клиническое исследование фазы III (CAP-001) было включено 742 женщины с преждевременными родами на 23-33 неделе беременности. Пациентки были рандомизированы в 2 группы и получали атозибан или β-адреномиметики (дозу препарата подбирали методом титрования) для снижения родовой деятельности.

Первичная конечная точка - доля женщин с остановленными преждевременными родами, не требующими дополнительного введения токолитических препаратов в течение 7 дней с момента начала лечения.

Вторичная конечная точка - число женщин, у которых были остановлены преждевременные роды в период 48 ч после начала лечения.

Средний срок беременности на момент родов составил 35,6±3,9 и 35,3±4,2 недели у женщин, применявших атозибан и β-адреномиметики, соответственно (p=0,37). Исследование показало, что у 59,6% (n=201) и 47,7% (n=163) беременных женщин, применявших атозибан и β-адреномиметики (p=0,0004), соответственно, были остановлены преждевременные роды, а также не требовалось введение альтернативных токолитиков. Большая часть негативных результатов применения атозибана была обусловлена плохой переносимостью. Случаи недостаточной эффективности лечения вследствие плохой переносимости препарата (р=0,0003) чаще встречались в группе применения атозибана (n=48, 14,2%), нежели в группе, получавшей β-адреномиметики (n=20, 5,8%).

Данное исследование показало, что вероятность достижения первичной конечной точки (остановка преждевременных родов и отсутствие необходимости введения альтернативных токолитиков в течение 7 дней после начала лечения) сопоставима у пациенток на 24-28 неделях беременности, принимавших атозибан или β-адреномиметики. Также следует отметить, что заключение было сделано на основе данных небольшой выборки (n=129 пациентов).

В отношении достижения вторичной конечной точки эффективность применения атозибана была сравнима с применением β-адреномиметиков.

Число поступивших в отделение реанимации новорожденных было сходным (приблизительно 30%), так же, как и длительность пребывания на искусственной вентиляции легких. Средний вес новорожденного составил 2491±813 г в группе применения атозибана и 2461±831 г в группе применения β-адреномиметиков (p=0,58). Полученные данные о состоянии здоровья пациенток и новорожденных были сходны в обеих группах. Однако на основе имеющихся данных исключить наличие различий у препаратов нельзя.

Из 361 пациентки, принимавшей атозибан при проведении клинического исследования IIIфазы, 73 беременные женщины получили 1 повторный курс лечения, 8 женщин – 2 повторных курса, 2 женщины – 3 повторных курса.

При проведении плацебо-контролируемого клинического исследования уровень перинатальной смертности составил 5/295 (1,7%) в группе пациентов, принимавшей плацебо, и 15/288 (5,2%) в группе, принимавшей атозибан, включая 2 зафиксированных случая смерти детей в возрасте 5 и 8 месяцев. 11 случаев гибели плода в группе применения атозибана были зафиксированы на 20-24 неделе беременности. Отмечено, что распределение субъектов подгруппы 20-24 недели беременности между группами применения препаратов (группа атозибана - 19 пациенток, плацебо – 4 пациентки) было неравномерным. В подгруппе беременных женщин со сроком беременности более 24 недель уровень перинатальной смертности был сопоставим для обеих групп препаратов (1,7% в группе плацебо, 1,5% - в группе атозибана).

В ходе проведения контролируемых рандомизированных исследований безопасность и эффективность применения атозибана у женщин со сроком беременности менее 24 недель не оценивалась.

Фармакокинетика

У здоровых небеременных женщин, получавших атозибан в виде инфузии (от 10 до           300 мкг/мин в течение 12 ч), устойчивая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Было установлено, что фармакокинетические показатели (объем распределения, клиренс и период полувыведения) не зависят от дозы.

Распределение

В случаях преждевременных родов у женщин, получавших атозибан в виде внутривенной инфузии (300 мкг/мин в течение 6-12 ч), устойчивая концентрация в плазме достигалась в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442±73 нг/мл, в интервале 298-533 нг/мл). После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями начального (t_α) и конечного (t_β) периода полувыведения 0,21±0,01 и 1,7±0,3 ч, соответственно. Среднее значение клиренса - 41,8 ± 8,2 л/ч. Среднее значение объема распределения составляет 18,3 ± 6,8 л.

Связь атозибана с белками плазмы у беременных женщин составляет от 46 до 48 %. Неизвестно, имеются ли существенные различия в содержании свободной фракции в организмах матери и плода. Атозибан не проникает в эритроциты. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана здоровой беременной женщине со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери равно 0,12.

Метаболизм

В плазме крови и моче человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составляло 1,4 и 2,8 на второй час после начала инфузии и после ее прекращения соответственно. Неизвестно, накапливается ли M1 в тканях. Основной метаболит M1 приблизительно в 10 раз слабее, чем атозибан, угнетает вызванные окситоцином сокращения матки in vitro. Метаболит M1 проникает в грудное молоко (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Ингибирование атозибаном изоформ цитохрома P450 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах. Концентрация атозибана в моче в 50 раз меньше концентрации M1. Неизвестно, какая доля атозибана выводится через кишечник.

Особые группы пациенток

Опыт применения атозибана при лечении пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана.

У пациенток с нарушением функции печени следует применять атозибан с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

 

Показания к применению

Трактоцил применяется при угрозе преждевременных родов у беременных в следующих случаях:

• регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 секунд и частотой 4 и более раз в течение 30 минут;
• раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0–3 см у нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%;
• срок беременности от 24 до 33 полных недель;
• нормальная частота сердечных сокращений у плода.

 

 

Противопоказания

• Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель;
• Преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель;
• Аномальная частота сердечных сокращений у плода;
• Маточное кровотечение, требующее немедленных родов;
• Эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленных родов;
• Внутриутробная смерть плода;
• Подозрение на внутриматочную инфекцию;
• Предлежание плаценты;
• Отслоение плаценты;
• Любые состояния матери и плода, при которых сохранение беременности представляет опасность;
• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата;
• Период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет.

 

С осторожностью

У пациенток с нарушением функции печени; при многоплодной беременности и/или сопутствующем применении других токолитиков.

 

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов в период от 24 до 33 полных недель беременности.

Исследования эмбрио- и фетотоксичности не обнаружили токсического действия атозибана.

Исследования влияния атозибана на ранний период эмбриогенеза не проводились.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Трактоцил в период грудного вскармливания противопоказано.

Если во время беременности женщина кормит грудью ранее родившегося ребенка, на период применения препарата Трактоцил грудное вскармливание следует прекратить в связи с выделением окситоцина, что может способствовать усилению сокращения матки и нейтрализовать эффект токолитической терапии.

Во время клинических исследований влияния атозибана на лактацию не выявлено. Доказано, что небольшое количество атозибана проникает в грудное молоко.

Влияние на фертильность

Исследования влияния атозибана на фертильность не проводились.

 

Способ применения и дозы

Терапиюпрепаратом Трактоцил должен назначать и проводить квалифицированный врач, имеющий опыт ведения преждевременных родов.

Препарат Трактоцил вводят внутривенно, незамедлительно после диагностики преждевременных родов, в 3 последовательных этапа:

1) вначале в течение 1 мин болюсно вводится 1 флакон по 6,75 мг/0,9 мл раствора для внутривенного введения без разведения (начальная доза 6,75 мг);

2) сразу после этого в течение 3-х ч проводится инфузия препарата Трактоцил, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 37,5 мг/5 мл, в высокой дозе (нагрузочная инфузия) 300 мкг/мин;

3) после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия препарата Трактоцил, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 37,5 мг/5 мл, в низкой дозе 100 мкг/мин.

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза препарата Трактоцил на весь курс лечения не должна превышать 330,75 мг атозибана.      

Внутривенное одномоментное введение препарата необходимо осуществлять сразу после постановки диагноза «преждевременные роды». После введения болюсной инъекции следует начинать внутривенную инфузию (готовится из концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего атозибан 37,5 мг/5 мл). Если сократительная активность матки сохраняется без изменений на фоне терапии препаратом Трактоцил, следует рассмотреть вопрос об альтернативном лечении.

В таблице представлено полное описание режима дозирования препарата для болюсного введения и последующей инфузии:

Этап	Режим	Скорость инъекции/инфузии	Доза атозибана
1	Внутривенная болюсная инъекция 0,9 мл в течение 1 мин	Не применимо	6,75 мг
2	Внутривенная нагрузочная инфузия в течение 3-х ч	24 мл/ч (300 мкг/мин)	54 мг
3	Дальнейшая продолжительная инфузия длительностью до 45 ч	8 мл/ч (100 мкг/мин)	до 270 мг

 

Повторное применение

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, его также следует начинать с болюсного введения раствора для внутривенного введения 6,75 мг/0,9 мл (этап 1), за которым следует инфузионное введение концентрата для приготовления раствора для инфузий 37,5 мг/5 мл (этапы 2 и 3).

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек

Данные о применении препарата у пациенток с нарушением функции печени или почек отсутствуют.

Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана.

У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью.

Указания относительно введения препарата (этап I):

Перед введением раствора флаконы следует осмотреть визуально на предмет наличия нерастворенных частиц и изменения цвета раствора.

Приготовление исходного раствора для внутривенного введения:

Набрать из флакона 0,9 мл препарата Трактоцил, раствор для внутривенного введения, и вводить внутривенно медленно в течение 1 мин под тщательным наблюдением врача в акушерском отделении.

Раствор для внутривенного введения необходимо использовать немедленно.

 

Побочное действие

В ходе клинических исследований описаны возможные нежелательные реакции со стороны организма матери. В общей сложности, у 48% пациенток, получавших лечение атозибаном, в ходе клинических исследований развивались нежелательные реакции. Наблюдаемые нежелательные реакции были, как правило, средней тяжести. Наиболее часто отмечаемой нежелательной реакцией у женщин являлась тошнота (14%).

В ходе клинических исследований не было обнаружено специфических нежелательных реакций атозибана у новорожденных. Нежелательные реакции, которые наблюдались у младенцев, были сравнимы с группами плацебо и β-адреномиметиков.

Частота побочных реакций, указанная ниже, определяется по следующим условиям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). В таблице представлены нежелательные реакции по частоте возникновения, в порядке убывания тяжести.

Классификация по системам органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Нарушения со стороны иммунной системы				Аллергические реакции
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Гипергликемия
Нарушения психики			Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы		Головная боль Головокружение
Нарушения со стороны сердца		Тахикардия
Нарушения со стороны сосудов		Артериальная гипотензия, «Приливы»
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	Рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Зуд Сыпь
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы				Маточные кровотечения Атония матки
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Реакция в месте введения	Гипертермия

 

Пострегистрационный опыт применения

Респираторные случаи, такие как одышка и отек легких, особенно при сопутствующем применении других лекарственных средств с токолитической активностью, таких как блокаторы «медленных» кальциевых каналов и β-адреномиметики, и/или многоплодная беременность, были зарегистрированы в пострегистрационный период.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

 

Передозировка

Описано несколько случаев передозировки. Специфические симптомы и признаки отсутствуют. Специфический антидот при передозировке не известен.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Как показали исследования in vitro, атозибан не является субстратом системы цитохрома Р450 и не ингибирует метаболизм препаратов ферментами этой системы, поэтому маловероятно участие атозибана в лекарственных взаимодействиях, опосредованных цитохромом Р450.

В ходе исследования у здоровых женщин-добровольцев при совместном применении с бетаметазоном и лабеталолом не было отмечено клинически значимых взаимодействий.

 

Особые указания

В случае применения атозибана при подозрении на преждевременный разрыв околоплодного пузыря преимущества задержки родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функций печени и почек отсутствует. Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана. У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Опыт применения атозибана при многоплодной беременности, а также при сроках беременности от 24 до 27 недель ограничен (из-за небольшого числа пациентов, получавших лечение препаратом Трактоцил). Преимущество применения атозибана в этих подгруппах не установлено.

Возможно повторное применение препарата Трактоцил, но не рекомендуется применение более 3-х повторных курсов (из-за ограниченного клинического опыта повторного применения).

В случае внутриутробной задержки развития плода решение о продлении введения или о повторном введении препарата Трактоцил зависит от оценки зрелости плода.

В случае отсутствия снижения сократительной активности матки во время введения атозибана следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за частотой сердечных сокращений плода.

Как антагонист окситоцина атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение. Поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов. Тем не менее, во время клинических исследований нарушений сокращений матки не наблюдалось.

Многоплодная беременность и лекарственные средства с токолитическим действием, такие как блокаторы «медленных» кальциевых каналов и β-адреномиметики, связаны с повышенным риском развития отека легких. Поэтому атозибан следует применять с осторожностью в случае многоплодной беременности и/или сопутствующего применения других токолитиков (см. раздел «Побочное действие»).

 

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Неприменимо, учитывая показания к применению.

 

Форма выпуска

Раствор для внутривенного введения 7,5 мг/мл.

По 0,9 мл препарата в бесцветном флаконе вместимостью 2 мл из стекла типа I, укупоренный бромобутиловой пробкой серого цвета и герметично закрытый крышкой типа «флип-офф».

1 флакон в пластиковой ячейковой упаковке помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

На картонную пачку возможно нанесение стикера(ов) для контроля первого вскрытия.

 

Условия хранения

При температуре 2-8 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

После вскрытия флакона раствор должен быть использован немедленно.

 

Условия отпуска

По рецепту.

 

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы / Фасовщик (первичная упаковка)

Ферринг ГмбХ, Витланд 11, 24109 Киль, Германия.

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

1. Ферринг Интернешнл Сентер СА, Шемин де ла Вергогнасаз 50, 1162 Сан-Пре, Швейцария, или

2. ООО «Изварино Фарма», 108817, г. Москва, поселение Внуковское, Внуковское шоссе 5-й км, домовладение 1, стр. 1.

Организация, осуществляющая выпускающий контроль качества

1. Ферринг ГмбХ, Витланд 11, 24109 Киль, Германия, или

2. ООО «Изварино Фарма», 108817, г. Москва, поселение Внуковское, Внуковское шоссе 5-й км, домовладение 1, стр. 1.

 

Наименование и адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя

ООО «Ферринг Фармасетикалз»                        

115054, г. Москва, Космодамианская наб., д.52, стр.4.

Тел.: + 7 (495) 287-03432.                                                 

Факс: +7 (495) 287-03423.

ИНСТРУКЦИЯ

ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

 

                                                                             

Трактоцил

 

Регистрационный номер:ЛП-001692

Торговое наименование препарата: Трактоцил

Международное непатентованное наименование: атозибан

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав на 1 мл:

действующее вещество: атозибана ацетата в пересчете на атозибан 7,5 мг;

вспомогательные вещества: маннитол 50 мг, 1 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 4,5, вода для инъекций до 1 мл.

Описание: прозрачный бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа: прочие средства, применяемые в гинекологии.

Код АТХ: G02CX01

 

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Препарат Трактоцил содержит атозибан,синтетический пептид ([Mpa¹, D-Tyr(Et)², Thr⁴, Orn⁸]-окситоцин).  Связываясь с рецепторами окситоцина человека, атозибан является конкурентным антагонистом человеческого окситоцина. В ходе доклинических исследований было показано, что атозибан, взаимодействуя с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что приводит к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, угнетая эффект последнего. При доклинических исследованиях не было выявлено признаков воздействия атозибана на сердечно-сосудистую систему.

В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки после введения атозибана достигается быстро, в течение 10 мин сократительная активность миометрия значительно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤ 4 сокращений в час) в течение 12 ч.

 

Клинические исследования

В клиническое исследование фазы III (CAP-001) было включено 742 женщины с преждевременными родами на 23-33 неделе беременности. Пациентки были рандомизированы в 2 группы и получали атозибан или β-адреномиметики (дозу препарата подбирали методом титрования) для снижения родовой деятельности.

Первичная конечная точка - доля женщин с остановленными преждевременными родами, не требующими дополнительного введения токолитических препаратов в течение 7 дней с момента начала лечения.

Вторичная конечная точка - число женщин, у которых были остановлены преждевременные роды в период 48 ч после начала лечения.

Средний срок беременности на момент родов составил 35,6±3,9 и 35,3±4,2 недели у женщин, применявших атозибан и β-адреномиметики, соответственно (p=0,37). Исследование показало, что у 59,6% (n=201) и 47,7% (n=163) беременных женщин, применявших атозибан и β-адреномиметики (p=0,0004), соответственно, были остановлены преждевременные роды, а также не требовалось введение альтернативных токолитиков. Большая часть негативных результатов применения атозибана была обусловлена плохой переносимостью. Случаи недостаточной эффективности лечения вследствие плохой переносимости препарата (р=0,0003) чаще встречались в группе применения атозибана (n=48, 14,2%), нежели в группе, получавшей β-адреномиметики (n=20, 5,8%).

Данное исследование показало, что вероятность достижения первичной конечной точки (остановка преждевременных родов и отсутствие необходимости введения альтернативных токолитиков в течение 7 дней после начала лечения) сопоставима у пациенток на 24-28 неделях беременности, принимавших атозибан или β-адреномиметики. Также следует отметить, что заключение было сделано на основе данных небольшой выборки (n=129 пациентов).

В отношении достижения вторичной конечной точки эффективность применения атозибана была сравнима с применением β-адреномиметиков.

Число поступивших в отделение реанимации новорожденных было сходным (приблизительно 30%), так же, как и длительность пребывания на искусственной вентиляции легких. Средний вес новорожденного составил 2491±813 г в группе применения атозибана и 2461±831 г в группе применения β-адреномиметиков (p=0,58). Полученные данные о состоянии здоровья пациенток и новорожденных были сходны в обеих группах. Однако на основе имеющихся данных исключить наличие различий у препаратов нельзя.

Из 361 пациентки, принимавшей атозибан при проведении клинического исследования III фазы, 73 беременные женщины получили 1 повторный курс лечения, 8 женщин – 2 повторных курса, 2 женщины – 3 повторных курса.

При проведении плацебо-контролируемого клинического исследования уровень перинатальной смертности составил 5/295 (1,7%) в группе пациентов, принимавшей плацебо, и 15/288 (5,2%) в группе, принимавшей атозибан, включая 2 зафиксированных случая смерти детей в возрасте 5 и 8 месяцев. 11 случаев гибели плода в группе применения атозибана были зафиксированы на 20-24 неделе беременности. Отмечено, что распределение субъектов подгруппы 20-24 недели беременности между группами применения препаратов (группа атозибана - 19 пациенток, плацебо – 4 пациентки) было неравномерным. В подгруппе беременных женщин со сроком беременности более 24 недель уровень перинатальной смертности был сопоставим для обеих групп препаратов (1,7% в группе плацебо, 1,5% - в группе атозибана).

В ходе проведения контролируемых рандомизированных исследований безопасность и эффективность применения атозибана у женщин со сроком беременности менее 24 недель не оценивалась.

Фармакокинетика

У здоровых небеременных женщин, получавших атозибан в виде инфузии (от 10 до           300 мкг/мин в течение 12 ч), устойчивая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Было установлено, что фармакокинетические показатели (объем распределения, клиренс и период полувыведения) не зависят от дозы.

Распределение

В случаях преждевременных родов у женщин, получавших атозибан в виде внутривенной инфузии (300 мкг/мин в течение 6-12 ч), устойчивая концентрация в плазме достигалась в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале 298-533 нг/мл). После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями начального (t_α) и конечного (t_β) периода полувыведения 0,21 ± 0,01 и 1,7 ± 0,3 ч, соответственно. Среднее значение клиренса - 41,8 ± 8,2 л/ч. Среднее значение объема распределения составляет 18,3 ± 6,8 л.

Связь атозибана с белками плазмы у беременных женщин составляет от 46 до 48 %. Неизвестно, имеются ли существенные различия в содержании свободной фракции в организмах матери и плода. Атозибан не проникает в эритроциты. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана здоровой беременной женщине со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери равно 0,12.

Метаболизм

В плазме крови и моче человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M1 и концентрации атозибана в плазме крови составляло 1,4 и 2,8 на второй час после начала инфузии и после ее прекращения соответственно. Неизвестно, накапливается ли M1 в тканях. Основной метаболит M1 приблизительно в 10 раз слабее, чем атозибан, угнетает вызванные окситоцином сокращения матки in vitro. Метаболит M1 проникает в грудное молоко (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Ингибирование атозибаном изоформ цитохрома P450 маловероятно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Выведение

Атозибан определяется в моче в очень малых количествах. Концентрация атозибана в моче в 50 раз меньше концентрации M1. Неизвестно, какая доля атозибана выводится через кишечник.

Особые группы пациенток

Опыт применения атозибана при лечении пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.

Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана.

У пациенток с нарушением функции печени следует применять атозибан с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

 

Показания к применению

Трактоцил применяется при угрозе преждевременных родов у беременных в следующих случаях:

• регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 секунд и частотой 4 и более раз в течение 30 минут;
• раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0–3 см у нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%;
• срок беременности от 24 до 33 полных недель;
• нормальная частота сердечных сокращений у плода.

 

Противопоказания

• Срок беременности менее 24 или более 33 полных недель;
• Преждевременный разрыв околоплодного пузыря при беременности сроком более 30 недель;
• Аномальная частота сердечных сокращений у плода;
• Маточное кровотечение, требующее немедленных родов;
• Эклампсия и тяжелая преэклампсия, требующая немедленных родов;
• Внутриутробная смерть плода;
• Подозрение на внутриматочную инфекцию;
• Предлежание плаценты;
• Отслоение плаценты;
• Любые состояния матери и плода, при которых сохранение беременности представляет опасность;
• Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата;
• Период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 18 лет.

 

С осторожностью

У пациенток с нарушением функции печени; при многоплодной беременности и/или сопутствующем применении других токолитиков.

 

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Атозибан следует применять только в случае диагностированных преждевременных родов в период от 24 до 33 полных недель беременности.

Исследования эмбрио- и фетотоксичности не обнаружили токсического действия атозибана.

Исследования влияния атозибана на ранний период эмбриогенеза не проводились.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Трактоцил в период грудного вскармливания противопоказано.

Если во время беременности женщина кормит грудью ранее родившегося ребенка, на период применения препарата Трактоцил грудное вскармливание следует прекратить в связи с выделением окситоцина, что может способствовать усилению сокращения матки и нейтрализовать эффект токолитической терапии.

Во время клинических исследований влияния атозибана на лактацию не выявлено. Доказано, что небольшое количество атозибана проникает в грудное молоко.

Влияние на фертильность

Исследования влияния атозибана на фертильность не проводились.

 

Способ применения и дозы

Терапиюпрепаратом Трактоцил должен назначать и проводить квалифицированный врач, имеющий опыт ведения преждевременных родов.

Препарат Трактоцил вводятвнутривенно, незамедлительно после диагностики преждевременных родов, в 3 последовательных этапа:

1) вначале в течение 1 мин болюсно вводится 1 флакон по 6,75 мг/0,9 мл раствора для внутривенного введения без разведения (начальная доза 6,75 мг);

2) сразу после этого в течение 3-х ч проводится инфузия препарата Трактоцил, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 37,5 мг/5 мл, в высокой дозе (нагрузочная инфузия) 300 мкг/мин;

3) после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия препарата Трактоцил, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 37,5 мг/5 мл, в низкой дозе 100 мкг/мин.

Общая продолжительность лечения не должна превышать 48 ч. Максимальная доза препарата Трактоцил на весь курс лечения не должна превышать 330,75 мг атозибана.      

Внутривенное одномоментное введение препарата необходимо осуществлять сразу после постановки диагноза «преждевременные роды». После введения болюсной инъекции следует начинать внутривенную инфузию (готовится из концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего атозибан 37,5 мг/5 мл). Если сократительная активность матки сохраняется без изменений на фоне терапии препаратом Трактоцил, следует рассмотреть вопрос об альтернативном лечении.

В таблице представлено полное описание режима дозирования препарата для болюсного введения и последующей инфузии:

Этап	Режим	Скорость инъекции/инфузии	Доза атозибана
1	Внутривенная болюсная инъекция 0,9 мл в течение 1 мин	Не применимо	6,75 мг
2	Внутривенная нагрузочная инфузия в течение 3-х ч	24 мл/ч (300 мкг/мин)	54 мг
3	Дальнейшая продолжительная инфузия длительностью до 45 ч	8 мл/ч (100 мкг/мин)	до 270 мг

 

Повторное применение

Если возникает необходимость в повторном применении атозибана, его также следует начинать с болюсного введения раствора для внутривенного введения 6,75 мг/0,9 мл (этап 1), за которым следует инфузионное введение концентрата для приготовления раствора для инфузий 37,5 мг/5 мл (этапы 2 и 3).

Пациенты с нарушением функции печени и/или почек

Данные о применении препарата у пациенток с нарушением функции печени или почек отсутствуют.

Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана.

У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии (этап 2 и 3):

Перед введением раствора флаконы следует осмотреть визуально на предмет наличия нерастворенных частиц и изменения цвета раствора.

Для внутривенной инфузии, которую проводят сразу после введения болюсной дозы, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 37,5 мг/5 мл, разводят в одном из следующих растворов:

- 0,9 % раствор натрия хлорида;

- раствор Рингера лактатный;

- 5 % раствор декстрозы (глюкозы).

Из флакона, содержащего 100 мл одного из вышеперечисленных растворов для разведения, отбирают 10 мл. Затем во флакон вводят 10 мл (2 флакона по 5 мл) препарата Трактоцил, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 37,5 мг/5 мл, для получения концентрации 75 мг атозибана в 100 мл.

Полученный таким образом раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать нерастворенных частиц.

Нагрузочную инфузию проводят путем введения приготовленного раствора со скоростью 24 мл/ч (т.е. 18 мг/ч) в течение 3 ч. Введение препарата следует проводить под надлежащим медицинским контролем в акушерском отделении. Через 3 ч скорость инфузии снижается до 8 мл/ч.

Для продолжения инфузии необходимо приготовить следующие 100 мл раствора методом, описанным выше.

Необходимо пересчитать количество препарата для соблюдения указанной пропорции в случае использования емкости другого объема.

Для того, чтобы достичь точного дозирования препарата, необходимо откалибровать скорость введения в приборе для дозированной внутривенной инфузии в каплях в минуту. Камера для внутривенной микрокапельной инфузии (инфузомат) может обеспечить удобный диапазон скорости инфузии в пределах рекомендованных доз препарата Трактоцил.

В случае необходимости одновременного внутривенного введения других лекарственных средств возможно применение разделенной канюли для внутривенного введения или использования другого места введения. Такой способ позволяет применять независимое управление скоростью инфузии в процессе введения.

Срок годности приготовленного раствора для инфузий 24 ч.

 

Побочное действие

В ходе клинических исследований описаны возможные нежелательные реакции со стороны организма матери. В общей сложности, у 48% пациенток, получавших лечение атозибаном, в ходе клинических исследований развивались нежелательные реакции. Наблюдаемые нежелательные реакции были, как правило, средней тяжести. Наиболее часто отмечаемой нежелательной реакцией у женщин являлась тошнота (14%).

В ходе клинических исследований не было обнаружено специфических нежелательных реакций атозибана у новорожденных. Нежелательные реакции, которые наблюдались у младенцев, были сравнимы с группами плацебо и β-адреномиметиков.

Частота побочных реакций, указанная ниже, определяется по следующим условиям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000). В таблице представлены нежелательные реакции по частоте возникновения, в порядке убывания тяжести.

Классификация по системам органов	Очень часто	Часто	Нечасто	Редко
Нарушения со стороны иммунной системы				Аллергические реакции
Нарушения со стороны обмена веществ и питания		Гипергликемия
Нарушения психики			Бессонница
Нарушения со стороны нервной системы		Головная боль Головокружение
Нарушения со стороны сердца		Тахикардия
Нарушения со стороны сосудов		Артериальная гипотензия, «Приливы»
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	Рвота
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей			Зуд Сыпь
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы				Маточные кровотечения Атония матки
Общие расстройства и нарушения в месте введения		Реакция в месте введения	Гипертермия

 

Пострегистрационный опыт применения

Респираторные случаи, такие как одышка и отек легких, особенно при сопутствующем применении других лекарственных средств с токолитической активностью, таких как блокаторы «медленных» кальциевых каналов и β-адреномиметики, и/или многоплодная беременность, были зарегистрированы в пострегистрационный период.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

 

Передозировка

Описано несколько случаев передозировки. Специфические симптомы и признаки отсутствуют. Специфический антидот при передозировке не известен.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Как показали исследования in vitro, атозибан не является субстратом системы цитохрома Р450 и не ингибирует метаболизм препаратов ферментами этой системы, поэтому маловероятно участие атозибана в лекарственных взаимодействиях, опосредованных цитохромом Р450.

В ходе исследования у здоровых женщин-добровольцев при совместном применении с бетаметазоном и лабеталолом не было отмечено клинически значимых взаимодействий.

 

Особые указания

В случае применения атозибана при подозрении на преждевременный разрыв околоплодного пузыря преимущества задержки родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.

Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функций печени и почек отсутствует. Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почками выводится очень незначительное количество атозибана. У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Опыт применения атозибана при многоплодной беременности, а также при сроках беременности от 24 до 27 недель ограничен (из-за небольшого числа пациентов, получавших лечение препаратом Трактоцил). Преимущество применения атозибана в этих подгруппах не установлено.

Возможно повторное применение препарата Трактоцил, но не рекомендуется применение более 3-х повторных курсов (из-за ограниченного клинического опыта повторного применения).

В случае внутриутробной задержки развития плода решение о продлении введения или о повторном введении препарата Трактоцил зависит от оценки зрелости плода.

В случае отсутствия снижения сократительной активности матки во время введения атозибана следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за частотой сердечных сокращений плода.

Как антагонист окситоцина атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение. Поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов. Тем не менее, во время клинических исследований нарушений сокращений матки не наблюдалось.

Многоплодная беременность и лекарственные средства с токолитическим действием, такие как блокаторы «медленных» кальциевых каналов и β-адреномиметики, связаны с повышенным риском развития отека легких. Поэтому атозибан следует применять с осторожностью в случае многоплодной беременности и/или сопутствующего применения других токолитиков (см. раздел «Побочное действие»).

 

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Неприменимо, учитывая показания к применению.

 

Форма выпуска

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 7,5 мг/мл.

По 5 мл препарата в бесцветном флаконе вместимостью 5 мл из стекла типа I, укупоренный бромобутиловой пробкой серого цвета и герметично закрытый крышкой типа «флип-офф».

1 флакон в пластиковой ячейковой упаковке помещают в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

На картонную пачку возможно нанесение стикера(ов) для контроля первого вскрытия.

 

Условия хранения

При температуре 2-8 °С. Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Срок годности

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

 

Условия отпуска

По рецепту.

 

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы / Фасовщик (первичная упаковка)

Ферринг ГмбХ, Витланд 11, 24109 Киль, Германия.

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

1. Ферринг Интернешнл Сентер СА, Шемин де ла Вергогнасаз 50, 1162 Сан-Пре, Швейцария, или

2. ООО «Изварино Фарма», 108817, г. Москва, поселение Внуковское, Внуковское шоссе 5-й км, домовладение 1, стр. 1.

Организация, осуществляющая выпускающий контроль качества

1. Ферринг ГмбХ, Витланд 11, 24109 Киль, Германия, или

2. ООО «Изварино Фарма», 108817, г. Москва, поселение Внуковское, Внуковское шоссе 5-й км, домовладение 1, стр. 1.

 

Наименование и адрес организации, уполномоченной держателем или владельцем регистрационного удостоверения лекарственного препарата на принятие претензий от потребителя

ООО «Ферринг Фармасетикалз»                        

115054, г. Москва, Космодамианская наб., д.52, стр.4.

Тел.: + 7 (495) 287-03432.                                                 

Факс: +7 (495) 287-03423.

 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

1. НАИМЕНОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

Цервидил, 10 мг, система вагинальная терапевтическая

2. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СОСТАВ

Действующее вещество: динопростон.

Каждая система вагинальная терапевтическая содержит 10 мг динопростона.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА

Система вагинальная терапевтическая.

Система вагинальная терапевтическая, состоящая из тканого полиэфирного чехла в виде длинной ленты петельчатой структуры, предназначенного для извлечения системы, внутрь которого помещена одна тонкая плоская полимерная пластина прямоугольной формы с закругленными углами.

4. КЛИНИЧЕСКИЕ ДАННЫЕ

4.1. Показания к применению

Стимуляция созревания шейки матки у беременных в возрасте от 18 лет и старше при сроке гестации ≥ 37 недель, при наличии медицинских или акушерских показаний для индукции родовой деятельности.

4.2. Режим дозирования и способ применения

Препарат Цервидил следует применять только под контролем квалифицированного медицинского персонала в медицинских учреждениях, имеющих специализированные акушерские отделения с необходимым оборудованием для непрерывного мониторинга состояния плода и матки.

После введения препарата необходимо тщательно и регулярно контролировать деятельность матки и состояние плода.

Режим дозирования

Систему вагинальную терапевтическую (СВТ) вводят в верхнюю часть заднего свода влагалища.

Систему следует извлечь через 24 ч независимо от степени созревания шейки матки.

Не ранее чем через 30 минут после извлечения СВТ рекомендуется вводить окситоцин. СВТ Цервидил рекомендуется применять только однократно.

Дети

Безопасность и эффективность применения СВТ Цервидил у беременных в возрасте до 18 лет не установлены в связи с отсутствием клинических данных.

Способ применения

Введение препарата

СВТ Цервидил необходимо достать из морозильной камеры непосредственно перед введением. Перед применением препарата не требуется предварительного размораживания.

Сбоку на саше имеется метка для отрыва. Необходимо открывать упаковку вдоль линии отрыва в верхней части саше. Не следует использовать ножницы или другие острые предметы, которые могут повредить систему извлечения препарата.

СВТ рекомендуется вводить в задний свод влагалища, для облегчения введения можно использовать небольшое количество водорастворимого смазывающего вещества (например, глицерина). После введения конец ленты для извлечения можно укоротить ножницами, оставив достаточную для извлечения системы часть снаружи. Не следует заправлять конец ленты во влагалище, поскольку в дальнейшем это может затруднить извлечение СВТ Цервидил.

После введения системы женщина должна оставаться в лежачем положении на спине в течение 20-30 минут. Поскольку динопростон непрерывно высвобождается из системы в течение 24 ч, важно проводить регулярный мониторинг сокращений матки и состояния плода.

Извлечение препарата

Устройство СВТ позволяет быстро и легко извлечь ее, потянув за хвостовую часть (ленту для извлечения).

Необходимо извлечь СВТ для прекращения поступления динопростона, когда созревание шейки матки считается полным или по следующим причинам:

1. Начало родовой деятельности.

При применении препарата Цервидил с целью индукции родовой деятельности начало родов определяется по наличию регулярных болезненных схваток с интервалом в 3 минуты, независимо от наличия изменений шейки матки. Следует учитывать два важных момента:

• после начала регулярных, болезненных схваток на фоне введения СВТ Цервидил их частота и интенсивность не уменьшатся до извлечения системы из-за непрерывного выделения динопростона;
• у женщин, особенно при повторной беременности, регулярные болезненные схватки могут развиваться без видимых изменений шейки матки. Сглаживание и раскрытие шейки матки может не наблюдаться вплоть до установления маточной активности. Сразу после установления регулярных болезненных схваток СВТ Цервидил необходимо извлечь независимо от состояния шейки матки, чтобы избежать гиперстимуляции матки.

2. Самопроизвольный разрыв плодных оболочек или амниотомия.
3. Признаки гиперстимуляции или гипертонических сокращений матки.
4. Признаки дистресса плода.
5. Признаки системных нежелательных реакций динопростона у матери (тошнота, рвота, артериальная гипотензия или тахикардия).
6. Не менее чем за 30 минут до начала внутривенной инфузии окситоцина, поскольку при продолжающемся высвобождении динопростона увеличивается риск гиперстимуляции матки.

Отверстие на одной стороне СВТ Цервидил используется только для помещения пластины с динопростоном при производстве препарата. СВТ нельзя отделять от устройства для извлечения.

При извлечении системы следует учитывать, что она увеличивается в 2-3 раза по сравнению с исходным размером и становится пластичной.

4.3. Противопоказания

• гиперчувствительность к динопростону и/или к любому из вспомогательных веществ препарата, перечисленных в разделе 6.1.;
• начало родовой деятельности;
• если ранее был введен окситоцин или другие стимуляторы родовой деятельности;
• предлежание плаценты или вагинальное кровотечение неясной этиологии во время настоящей беременности;
• длительные сильные сокращения матки при наличии:

- хирургических вмешательств на матке в анамнезе, например: кесарево сечения, миомэктомии и т.п. (см. разделы 4.4. и 4.8.);

- обширных хирургических вмешательств на шейке матки в анамнезе (за исключением биопсии, выскабливания цервикального канала) или разрыва шейки матки;

- клинически или анатомически узкого таза;

- неправильного предлежания плода;

- подозрения или клинических проявлений признаков дистресс-синдрома плода;

• воспалительные заболевания органов малого таза (без соответствующего лечения).

4.4. Особые указания и меры предосторожности при применении

Перед введением СВТ Цервидил необходимо тщательно оценить состояние шейки матки. После ее введения следует проводить тщательный и регулярный мониторинг активности матки и состояния плода. СВТ Цервидил следует применять только в медицинских учреждениях, имеющих специализированные акушерские отделения с необходимым оборудованием для проведения непрерывного мониторинга состояния плода и матки. При подозрении на развитие каких-либо осложнений со стороны матери или плода, или при развитии нежелательных реакций необходимо извлечь СВТ.

Были получены сообщения о разрыве матки при использовании СВТ, преимущественно у беременных с противопоказаниями к применению (см. раздел 4.3.). Учитывая потенциальный риск разрыва матки и связанных с этим осложнений, СВТ Цервидил не следует вводить женщинам, ранее перенесшим кесарево сечение или операции на матке. При длительной или чрезмерной маточной активности существует вероятность развития гипертонуса матки или ее разрыва, поэтому СВТ необходимо немедленно извлечь.

Цервидил рекомендуется применять только однократно. Назначение второй дозы СВТ Цервидил не рекомендуется, поскольку эффекты применения второй дозы препарата не изучены.

Следует проявлять осторожность при применении СВТ Цервидил у женщин с гипертонусом матки, глаукомой или бронхиальной астмой в анамнезе.

Опыт применения СВТ Цервидил у женщин с разрывом плодных оболочек ограничен. Поэтому следует проявлять осторожность при его применении у данной группы беременных. Поскольку присутствие амниотической жидкости может влиять на выделение динопростона, следует уделять особое внимание сократительной активности матки и состоянию плода.

В следующих случаях отмечался повышенный риск развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома): у женщин в возрасте старше 35 лет, при наличии осложнений в течение беременности (например, гестационного сахарного диабета, артериальной гипертензии, гипотиреоза), при сроке гестации более 40 недель. Эти факторы повышают риск развития ДВС-синдрома у женщин при стимуляции родовой деятельности (см. раздел 4.8.). Поэтому применять утеротонические препараты, например, динопростон, у таких беременных следует с осторожностью. После родов рекомендуется наблюдать за женщинами с целью выявления ранних признаков развития ДВС-синдрома (например, фибринолиза).

Врач должен учитывать, что любой метод стимуляции родовой деятельности, в том числе и применение динопростона, может привести к отслойке плаценты и последующей эмболии околоплодными водами.

У женщин с многоплодной беременностью СВТ Цервидил следует применять с осторожностью. Исследования применения препарата у данной группы беременных не проводили.

СВТ Цервидил следует применять с осторожностью у женщин с 3 и более доношенными беременностями в анамнезе. Исследования применения СВТ у таких женщин не проводили.

Повторное введение СВТ Цервидил не рекомендуется, так как отсутствует соответствующий клинический опыт.

Перед применением динопростона терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, включая ацетилсалициловую кислоту, следует прекратить.

Применение препарата у беременных с заболеваниями, оказывающими влияние на метаболизм или выведение динопростона (например, с заболеваниями легких, печени или почек), не изучалось. Применение препарата в данной группе беременных не рекомендуется.

4.5. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия

Исследования лекарственных взаимодействий СВТ Цервидил не проводились.

Известно, что простагландины усиливают утеротонический эффект окситоцина. Поэтому не следует применять СВТ Цервидил одновременно с окситоцином.

4.6. Фертильность, беременность и лактация

Беременность

Препарат Цервидил не следует применять ранее 37 полных недель беременности.

Лактация

Исследования по определению концентрации динопростона в грудном молоке или молозиве после применения препарата Цервидил не проводились. Предполагают, что динопростон может проникать в молозиво и грудное молоко в очень низкой концентрации, что не является причиной для прекращения грудного вскармливания.

В клинических исследованиях препарата Цервидил не наблюдалось негативного влияния динопростона на новорожденных, находящихся на грудном вскармливании.

4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Не применимо.

4.8. Нежелательные реакции

Резюме нежелательных реакций

При применении препарата Цервидил в плацебо-контролируемых клинических исследованиях и исследованиях эффективности с применением активного препарата сравнения (N = 1116) наиболее часто возникающими нежелательными реакциями были нарушения сердечного ритма у плода (6,9 %), аномальные маточные сокращения (6,2 %) и нарушения родовой деятельности, влияющие на плод (2,6 %).

Табличное резюме нежелательных реакций

Возможные нежелательные реакции на фоне применения препарата Цервидил распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100) и частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Системно-органный класс	Часто	Нечасто	Частота неизвестна
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы			ДВС-синдром
Нарушения со стороны иммунной системы			Анафилактические реакции, гиперчувствительность
Нарушения со стороны нервной системы		Головная боль
Нарушения со стороны сердца	Нарушения сердечного ритма плода*
Нарушения со стороны сосудов		Артериальная гипотензия
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		Респираторный дистресс-синдром новорожденных
Желудочно-кишечные нарушения			Боль в животе, тошнота, рвота, диарея
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей		Гипербилирубинемия новорожденных
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Кожный зуд
Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния	Нарушения родовой деятельности, влияющие на плод**, аномальные маточные сокращения, тахисистолия матки, гиперстимуляция матки, гипертонус матки****, примесь мекония в околоплодных водах	Кровотечение в раннем послеродовом периоде, преждевременная отслойка плаценты, низкий бал по шкале Апгар, прекращение родовой деятельности, хориоамнионит, атония матки	Эмболия околоплодными водами, дистресс плода***, внутриутробная гибель плода, мертворождение, неонатальная смерть****
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы		Ощущение жжения во влагалище	Отек наружных половых органов и влагалища
Общие нарушения и реакции в месте введения		Повышение температуры тела
Травмы, интоксикации и осложнения процедур			Разрыв матки

* В клинических исследованиях были отмечены следующие нарушения сердечного ритма плода: кратковременные отклонения сердечного ритма плода от нормы, брадикардия, тахикардия, отсутствие вариабельности сердечного ритма, снижение частоты сердечных сокращений, ранние или поздние децелерации, вариабельные децелерации, длительные децелерации.

** В клинических исследованиях регистрировались нарушения родовой деятельности, связанные с синдромом гиперстимуляции матки (тахисистолия), сопровождающиеся брадикардией, поздними или продолжительными децелерациями у плода.

*** Дистресс-синдром плода проявлялся в виде ацидоза, отклонений от нормы параметров на кардиотокограмме (КТГ), нарушения сердечного ритма, внутриутробной гипоксии или угрожающей асфиксии плода. Данный термин является обобщающим, имеет низкую положительную прогностическую значимость и часто относится к новорожденному, который при рождении находится в удовлетворительном состоянии.

**** Сообщалось о случаях внутриутробной гибели плода, мертворождения и неонатальной смерти после применения динопростона, особенно после возникновения серьезных нежелательных реакций, таких как разрыв матки (см. раздел 4.2, 4.3 и 4.4)

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после
регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения
непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного
препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых
подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через
национальные системы сообщения о нежелательных реакциях
государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация Адрес: 109074, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения Российской Федерации Телефон: +7 (495) 698-45-38, +7 (499) 578-02-30 Факс: +7(495) 698-15-73 Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru Сайт: http://www.roszdravnadzor.gov.ru/

4.9. Передозировка

Передозировка динопростона может привести к гиперстимуляции матки с возможным развитием дистресса плода. При развитии у плода признаков дистресса необходимо немедленно извлечь систему вагинальную терапевтическую и проводить симптоматическое лечение.

5. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

5.1. Фармакодинамические свойства

Фармакотерапевтическая группа: родовой деятельности стимулятор – простагландина E₂ аналог синтетический.

Код АТХ: G02AD02.

Механизм действия, фармакодинамические эффекты

Препарат Цервидил представляет собой СВТ с контролируемым высвобождением синтетического аналога простагландина Е₂ (ПГЕ₂), динопростона (в количестве 10 мг), со скоростью приблизительно 0,3 мг/ч при целых плодных оболочках у женщин. ПГЕ₂ – эндогенный простагландин_, который обнаруживается в большинстве тканей организма в низких концентрациях. Играет важную роль в комплексе биохимических и структурных изменений, происходящих при созревании шейки матки: трансформации шейки матки, активации фермента коллагеназы и размягчении плотной структуры шейки матки вследствие деградации коллагена. При местном введении динопростон способствует созреванию шейки матки и индукции родовой деятельности.

5.2. Фармакокинетические свойства

Абсорбция и распределение

СВТ Цервидил обеспечивает постоянное контролируемое и непрерывное высвобождение динопростона в количестве 10 мг с постоянной скоростью для достижения полного созревания шейки матки. У женщин с интактными (целыми) плодными оболочками скорость высвобождения динопростона составляет около 0,3 мг в час в течение 24 часов, при преждевременном их разрыве скорость высвобождения выше и более вариабельна.

Биотрансформация и элиминация

ПГЕ₂ быстро метаболизируется преимущественно в тканях, где он синтезируется. Нельзя установить корреляцию между высвобождением ПГЕ₂ и концентрациями его метаболита ПГЕ_m в плазме крови. Определить относительное влияние эндогенного и экзогенного ПГЕ₂ на концентрации его метаболита ПГЕ_m в плазме крови не представляется возможным.

Часть ПГЕ₂, которая не подвергается местной инактивации, быстро выводится из кровотока. Период полувыведения неизмененного ПГЕ₂ и быстро инактивируемых метаболитов составляет около 1-3 минут.

Устройство СВТ Цервидил позволяет удалить систему по решению врача (при созревании шейки матки или в начале родовой деятельности). Повторное применение динопростона не требуется.

5.3. Данные доклинической безопасности

Результаты доклинических исследований показали, что динопростон оказывает местное действие, быстро инактивируется и поэтому не обладает выраженной системной токсичностью.

Гидрогель сшитого полимера и полиэфирная система извлечения инертны, обладают хорошей переносимостью при их местном введении.

Не проводилось изучение репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенного потенциала гидрогеля сшитого полимера и полиэфирной системы извлечения, но системная экспозиция считается ничтожной.

6. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

6.1. Перечень вспомогательных веществ

Гидрогель сшитого полимера, изготовленный из исходного сырья: макрогол 8000 (полиэтиленгликоль 8000); 1,2,6-гексантриол; дициклогексилметан-4,4’-диизоцианат, железа хлорид.

Тканая полиэфирная лента.

6.2. Несовместимость

Не применимо.

6.3. Срок годности (срок хранения)

3 года.

6.4. Особые меры предосторожности при хранении

Хранить в морозильной камере при температуре от -25 °С до -10 °С в оригинальной упаковке (саше в пачке картонной).

6.5. Характер и содержание первичной упаковки

Систему вагинальную терапевтическую помещают в многослойное саше из алюминиевой фольги/полиэтилена. По 5 саше в пачку картонную вместе с листком-вкладышем.

6.6. Особые меры предосторожности при уничтожении использованного лекарственного препарата или отходов, полученных после применения лекарственного препарата, и другие манипуляции с препаратом

Препарат Цервидил следует достать из морозильной камеры непосредственно перед введением.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить как медицинские отходы.

7. ДЕРЖАТЕЛЬ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

Соединенное Королевство

Ферринг Контроллд Терапьютикс Лимитед

1 Рэдвуд Плейс, Пил Парк Кампус, Ист-Килбридж, Глазго, G74 5РВ, Соединенное Королевство.

Тел.: 00441355239166.

Факс: 00441355263661.

7.1. Представитель держателя регистрационного удостоверения

Претензии потребителей направлять по адресу:

Российская Федерация

ООО «Ферринг Фармасетикалз»

115054, г. Москва, Космодамианская наб, д. 52, стр. 4.

Тел.: + 7 (495) 287-0343.

Факс: + 7 (495) 287-0342.

Адрес электронной почты: SafetyMailboxRussia@ferring.com

8. НОМЕР РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ

 

9. ДАТА ПЕРВИЧНОЙ РЕГИСТРАЦИИ (ПОДТВЕРЖДЕНИЯ РЕГИСТРАЦИИ, ПЕРЕРЕГИСТРАЦИИ)

 

10. ДАТА ПЕРЕСМОТРА ТЕКСТА

 

Общая характеристика лекарственного препарата Цервидил доступна на информационном портале Евразийского экономического союза в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет» http://eec.eaeunion.org/.